فورتيوكسيتين دواء جديد يؤثر على مستقبلات الدماغ

فورتيوكسيتين دواء جديد يؤثر على مستقبلات الدماغ

في الجزء الثاني من استعراض الدواء فورتيوكسيتين سوف نركز على العلاقات المتبادلة بين النظام السيروتونيني- وبين النظم الأخرى النورادرينية في الدماغ

نشرت من ويب طب - الثلاثاء , 16 فبراير 2016

(Vortioxetine: A new Multimodal compound with Effects on Multiple Neurotransmiters)

في الجزء الثاني من الاستعراض حول الدواء فورتيوكسيتين-Vortioxetine (الذي يستند هو ايضا على مقالات البروفيسور س. ستال) سوف نركز على مسالة العلاقات المتبادلة بين النظام السيروتونيني (Serotonergic System)  وبين النظم الاخرى النورادرينية (Noradrenergic System) في الدماغ مثل:

GABA glutamate ,dopamine, norepinephrine, acetylcholine و- histamine.

كما كتبنا في الاستعراض الاول، Vortioxetine هو مثال على الدواء متعدد الوسائط الذي يعمل في نفس الوقت على ثلاث اليات للنظام السيروتونيني. وهي:

1. منع اعادة امتصاص السيروتونين من خلال تاثيره على ناقلات السيروتونين (SERT).

2. تفعيل عدد من المستقبلات المرتبطة بالبروتين الخلوي - G (ناهض للمستقبل 5HT1A، ناهض جزئي للمستقبل 5HT1B، وناهض للمستقبلات 5HT1D و- 5HT7).

3. انخفاض في نشاط القناة الايونية المرتبطة بالمستقبل 5HT3.

 

ما هي الالية التي من خلالها يؤثر النظام السيروتونيني على الناقل العصبي GABA و- glutamate؟

في الاستعراض السابق كانت الاتصالات العصبية في الدماغ تحدث على مستويين. واحد هو المستوى الدائري المحلي (microcircuit) الذي يتم من خلال ربط الخلية ما قبل التشابك مع الاجزاء ما بعد التشابك. المستوى الثاني, اوسع واطول، ويسمى "الدائرة الواسعة" (Macrocircuit)، الذي يتكون من المحاور التي تربط، في حالة النظام السيروتونيني، بين نوى الخلايا السيروتونينية في midbrain raphe وبين المناطق في القشرة ما قبل الامامية وبين الحصين - Hippocampus.

المحاور تبني نظام "طرق كهروكيميائية في الدماغ" على اسم Human Connectome، مما يسمح بالتفاعل الديناميكي بين المناطق المختلفة من الدماغ وبين الناقلات العصبية المختلفة التي تنشط في هذه المناطق. في بعض اجزاء الدماغ مثل الحصين والقشرة ما قبل الامامية، هناك تركيز عالي من هذه المسارات، لذلك يطلق عليها العقد (nodes). دواء مع تاثير متعدد الوسائط، مثل الـ Vortioxetine، يمكنه في نفس الوقت تشغيل الدوائر المحلية وايضا الدوائر الاوسع، من خلال تاثيره داخل العقد.

وقد اظهرت نتائج الابحاث على حيوانات المختبر ان النشاط المتداخل للنظام السيروتونيني، كما تم وصفه سابقا، يؤدي الى زيادة في نشاط الخلايا الهرمية الغلوتاماتية (Glutamatergic Pyramidal) في القشرة ما قبل الامامية والحصين، ولانخفاض في نشاط الـ interneurons الجابائرجية (GABAergic) في تلك المناطق (من خلال التاثيرات على اعادة امتصاص السيروتونين وتفعيل المستقبلات 5HT1A, 5HT1B و-5HT3). النتيجة النهائية لهذا النشاط هي زيادة في افراز الغلوتامات وانخفاض في افراز الـ جابا.

الدائرة العصبية الحيوية بين السيروتونين والغلوتامات تغلق عندما تقوم الالياف الغلوتاماتية العائدة من خلايا الهرمية في القشرة الامامية للخلايا السيروتونينة للـ (midbrain raphe) باجراء تعديل على مستقبلات السيروتونين عن طريق الافراز المباشر للغلوتامات على الخلايا السيروتونينة.

 

ما هي الالية التي من خلالها يؤثر النظام السيروتونيني على مستقبلات acetylcholine, dopamine, norepinephrine و-histamine ?

النشاط السيروتونيني في القشرة الامامية والحصين، وخاصة من خلال مستقبلات 5HT1A، يؤدي ايضا الى زيادة في افراز acetylcoline و- norepinephrine في هذه المناطق. هذه الافرازات هي ايضا نتيجة لانخفاض النشاط المباشر لـ GABA (الذي يتاثر بسبب نشاط Vortioxetine).

نتائج اولية اخرى تشير الى ان تنشيط المستقبلات السيروتونينية في الخلايا الدوبامينة والهيستامينة (المستقبلات التي تسمى Heteroreceptors)، يمكن ان تفسر كيف يؤدي الـ vortioxetine لافراز النواقل العصبية الاخرى الدوبامين والهيستامين.

هناك فرق كبير في نشاط vortioxetine عنه في ادوية اخرى من مجموعة الـ SSRI. ادوية الـ SSRI العادية تمنع اعادة امتصاص السيروتونين وبالتالي تؤدي لزيادة في افراز GABA. النشاط GABAergic يثبط افراز الاستيل كولين (Acetylcholine) والنورادرينالين (Noradrenaline). ومع ذلك، في حين ان الـ Vortioxetine يمنع ناقل السيروتونين (ولكن اقل نسبيا مما كتبنا في الجزء الاول من هذا الاستعراض)، ولكنه يؤدي الى انخفاض في افراز الـ GABA ولزيادة في مستويات الاستيل كولين والنورادرينالين بسبب النشاط المثبط للمستقبل 5-HT3.

ما هي الاهمية السريرية للنشاط العصبي الحيوي للفورتيكستين؟

في الاستعراض لانشطة الـ vortioxetine اكدنا على النتائج التي تدعم النشاط الواسع لهذا الدواء على النظام السيروتونيني وبالتالي على نشاط مستقبلات اخرى GABA, glutamate, acetylcholine, dopamine, و-histamine. بالاضافة الى ذلك، شددنا على نقطة ان هذا التاثير الواسع مصدرة النشاط على الدوائر المحلية، وكذلك نتيجة لعمليات اوسع من خلال الـ Connectome .

في العديد من الحالات النفسية يعزون للاضطرابات في الروابط (connectome) اهمية فيزيولوجية مرضية كبيرة. في حالات الاكتئاب هناك العديد من الاعراض بما في ذلك الاعراض الحسية المعرفية, الجسدية، وغير ذلك. وقد حددت الدراسات الاخيرة اضطرابات في الـ connectome كجزء من الفيزيولوجيا المرضية للاكتئاب. الادوية مثل vortioxetine التي تؤثر على افراز عدد من الناقلات العصبية في مناطق مختلفة من الدماغ، يمكن ان تؤدي الى تحسن الاعراض بسبب النشاط الغير سليم في عدد من المناطق في الدماغ.

النتائج المثيرة للاهتمام الناشئة من الخبرة السريرية مع هذا الدواء، تظهر تحسن في الوظائف المعرفية بغض النظر عن التحسن في اعراض الاكتئاب.

ينبع هذا التاثير الايجابي، على الارجح، من التغيرات في افراز المستقبلات الاخرى التي ذكرناها سابقا. هذه الناقلات العصبية تقوي الـ long-term potentiation والمرونة الخلوية في الخلايا العصبية الهرمية وتحسن القدرة على التعلم والتركيز.

 

 

اهلا بك في TebDoctor

هذا القسم (TebDoctor) مهني والمحتوى المعروض به مخصص للاطباء فقط
الرجاء اختيار المناسب لك من التالي

×
facebook pixel