دمج الطفرات المكتسبة والربط البديل للـ CD19 يتيح مقاومة العلاج المناعي

دمج الطفرات المكتسبة والربط البديل للـ CD19 يتيح مقاومة العلاج المناعي

كشف باحثون عن اليات مقاومة لخلايا تدمج بين الطفرات المكتسبة والربط البديل لإيزوفورمات CD19، التي تمنع التعرض لـ epitope خلايا T

نشرت من ويب طب - الخميس , 24 ديسمبر 2015

قد يشكل مستضد CD19، المعبر عنه في معظم خلايا B ضمن سرطان الدم الليمفاوي الحاد (B-cell acute lymphoblastic leukemias-CLL)، هدفا لخلايا T التي تظهر مستضدات وهمية  (chimeric antigen receptor–armed T cellsء - CART-19).  تلك هي الية عمل دواء blinatumomab (الاسم التجاري: BLINCYTO).

ومع ذلك، فانه لدى 10٪ الى 20٪ من الاطفال الذين  يستجيبون للدواء، هناك انتكاسة (relapse) للمرض الذي يحدث نتيجة لفقدان الحواتم (epitope).
 
شخص الباحثون حالات حذف homozygote (زيجوت متماثلة الالائل) تمتد في انحاء مكان CD 19، وكذلك  طفرات التحول (frameshift) والطفرات الذاتية (missense) جديد (de novo) في اكسون 2 من CD19، في بعض من العينات الماخوذة من المعالجين الذين واجهوا انتكاسا للمرض. ومع ذلك، وجد الباحثون روابط بديلة لـ mRNA  لـ CD19، بما في ذلك واحد لوحظ فيه انعدام تام للاكسون 2.
في التجارب بطريقة Pull-down/siRNA تم تشخيص معامل SRSF3 كعامل ربط منخرط في الحفاظ على اكسون 2. كان هذا المعامل اقل في الحالات التي كان  فيها تكرار لسرطان الدم الليمفاوي الحاد، المصحوب بطفرات في اكسون 2 .
 
في استخدام تحرير الجينوم، اظهر الباحثون، ان اكسون 2   يتجاوز الطفرات في الاكسون في خلايا  B  في سرطان الدم الليمفاوي الحاد، ويتيح  لجانب N - تيرمينال لاكتوم فاريانت من CD19، الذي لا يثير موت الخلية بواسطة خلايا  T  التي تقدم مستضدا وهميا، ولكن يقوم بتصحيح العيوب المرتبطة بفقدان CD19.
يمكن القول اذن ان اليات المقاومة تعتمد على دمج الطفرات الضارة واختيار ايزوفورمات RNA مربوطة بشكل بديل .
 
خلص الباحثون الى ان معدلات استجابة خلايا T  التي تقدم مستضد وهمي لـ  CD19 تصل لـ  70٪ لدى المعالجين الذين يعانون من سرطان الدم الحاد الليمفاوي من نوع B، ولكن  تخلق  ايضا المتغيرات التي تعرف كيفية التعامل مع العلاج.
 
ظهر في البحث، ان الالية التي تخلق المقاومة تدمج اختيار الربط البديل، الذي كان موجودا مسبقا من قبل، لايزوفورمات CD19، وتمنع التعرض  لحاتمة  (epitope) خلايا T. وتطرح هذه الالية امكانية  التاثير على اجزاء خارج خلوية (Ectodomains)  اخرى لـ  CD19، والتي من شانها تحسين فرص البقاء على قيد لمرضى سرطان الدم  الليمفاوي الحاد من نوع B.
 
اهلا بك في TebDoctor

هذا القسم (TebDoctor) مهني والمحتوى المعروض به مخصص للاطباء فقط
الرجاء اختيار المناسب لك من التالي

×
facebook pixel